王月丹（北京大学基础医学院免疫学系教授）

近日，云南省肿瘤医院及昆明医科大学附属第三医院在美国《干细胞与发育》期刊发表致编辑的信中，报道了世界上第一例因为应用干细胞治疗2型糖尿病而发生未成熟畸胎瘤（一种罕见的恶性生殖细胞肿瘤）的病例。

治疗糖尿病为什么会得上恶性肿瘤呢？相信很多人都会心生疑问。

干细胞治疗还安全吗？

一位49岁的男性病人，为了治愈患有17年、每天需要注射20IU的胰岛素的糖尿病，于2020年6月在北京的一家医疗机构，接受了了iPS（诱导性多能干细胞）来源的干细胞治疗。

两个月之后，病人的血糖和胰岛素水平并没有得到任何改善，可是他的左上臂却出现了一个肿块，并且在之前干细胞注射部位回流的腋窝淋巴结也发生了肿大。

病人手术前的影像学检查结果（黄色箭头指示左上臂肿瘤和局部淋巴结转移）图片来源：《干细胞与发育》

经手术切除后，其病理诊断为未成熟畸胎瘤，进一步检查发现，病人的颈部和锁骨下淋巴结有肿瘤的转移。经过两轮化疗之后，肿瘤仍然存在着进展。病人后面又接受了25次50Gy的放射治疗和四轮化疗，病情才得到稳定的控制。

病人应用干细胞治疗糖尿病未果，却因此发生了恶性肿瘤，这听起来有些不可思议、得不偿失。为什么会这样呢？干细胞治疗还安全吗？人们不禁会产生出这样的疑问。

干细胞治疗，简单说就是将干细胞注入人体内，修复受损的组织细胞，对疾病进行治疗的方法。

干细胞是指尚未成熟分化、具有成为各种组织器官细胞潜在功能并可以保持自身数量稳定的细胞。干细胞也被称为“万能细胞”，能够自我复制和分化成为多种功能不同的组织细胞，为很多原来的“不治之症”患者带来了新的希望。

三位科学家因它得诺奖

1956年，美国医生爱德华唐纳尔托马斯首先在两名同双胞胎之间进行了世界第一例骨髓干细胞移植，以治疗其中一位白血病病人。这标志着人类干细胞治疗的首次应用。

目前，骨髓造血干细胞移植疗法已经成为了白血病、再生障碍性贫血等血液系统疾病的有效治疗方法。

1981年，英国遗传学家马丁埃文斯从小鼠体内分离成功得到了胚胎干细胞。2004年，Le Blanc 等报道了首例成功应用半相合异基因间充质干细胞移植治疗移植物抗宿主病的病例，从而使干细胞治疗进入新时代。

2006年，日本科学家山中伸弥将OCT3/4、Sox2、c-Myc和Klf4这四个基因转入到成纤维细胞中，使之转变成为能够分化成各种组织细胞的多能干细胞，这就是著名的诱导性多能干细胞，简称iPS。iPS可以摆脱人体胚胎干细胞制备的伦理问题，因此成为目前最受人们关注的一种人类干细胞来源。

为了表彰这些科学家对于干细胞的贡献，1990年、2007年和2012年，托马斯、埃文斯和山中伸弥都先后获得了诺贝尔医学奖。

干细胞治疗是与人类基因组计划同等重要的科学进步和成就，已经在世界各国进行了大量的研究和应用。干细胞治疗疾病谱已经从单一的血液系统疾病，扩大到了糖尿病、帕金森病、心梗、关节损伤、肾脏疾病、自身免疫性疾病，甚至新冠病毒感染等感染性疾病的治疗。

据推测，目前干细胞治疗应用最多的领域是肿瘤，市场规模达到277亿美元，其次为治疗糖尿病，市场规模达200亿美元。

我国也高度重视干细胞的研究。截至2021年10月，我国经过卫健委备案的干细胞临床研究机构数量已经达到了133个。根据很多科学家的预测，未来干细胞应用将远远超过疾病治疗的领域，会成为人类抗击衰老、延长生命、提高生活质量等的选择。

但是，这次病人在治疗糖尿病这种普通疾病时却出现了恶性肿瘤的情况，为干细胞治疗的安全性带来了疑问。

这起事件会不会让我国的干细胞治疗也陷入停滞状态呢？有没有必要为此叫停干细胞治疗的研究和应用呢？

答案显然是否定的。

因为干细胞治疗是人类治疗疾病和改善健康状态的需要，是人类享受健康生活的必然选择。在世界范围内，其已有了广泛的研究和应用，并在不断地发展并取得新的成果。

如何应对治疗中的安全性问题

我们该如何应对并解决干细胞治疗中的安全性问题呢？

首先，应该对干细胞治疗进行分级和分类管理。从干细胞治疗的发展史可以看出，干细胞治疗可以分为造血干细胞移植、天然干细胞治疗和iPS疗法三个阶段和三大类。

其中，造血干细胞移植已在临床上广泛应用了几十年，安全性和有效性都已获得验证，成为常规的临床治疗技术，因此对其监管完全可以按照医疗技术进行管理。在实践中，我国的监管部门也是这样操作的，在具体的干细胞治疗管理办法中，都没纳入造血干细胞移植治疗。

对于天然来源的干细胞疗法来说，一般使用的干细胞性质比较稳定，发生潜在的致癌风险比较低，而且已经有了比较广泛的研究和一定的应用，安全性比较确定，可以算作是低风险的干细胞治疗，可以在监管部门的指导下进行应用。

而iPS需要应用基因转染或者化学诱导的方法，对细胞进行重编程，存在比较高的细胞恶变风险。例如，在前面提到的病人肿瘤组织中就检测出了ABCB4等16个基因的突变。因此，对于iPS这类涉及细胞重编程或者基因编辑的干细胞疗法，应该列入潜在致癌高风险的干细胞疗法，进行比较严格的监管，加强细胞治疗产品的质量控制及应用后的病人健康监测。

其次，要恢复人类干细胞治疗的医学属性。凡是应用干细胞治疗人类疾病或者改善人类的健康状态，都属于医疗服务的范畴，关乎病人的健康和生命，必须要强调其医学属性。

目前，很多从事干细胞制备和研究的技术人员并没有医学研究的学科学位，也没有临床医学的专业学位，缺乏从事医学研究工作所必需的医学知识和医学技能训练，无法保证执行干细胞治疗这种医疗行为的安全性和有效性。

另外，在实际工作中，输入干细胞治疗时，存在着无处方就进行干细胞治疗的情况，这不利于《医师法》的贯彻执行，也为患者的健康和生命安全埋下了隐患。

此外，还要加速对干细胞疗法及其实施机构与人员的审批、备案和准入工作。

实际上，在我国除了已经在有关部门备案或者得到监管部门批准进行临床试验研究的干细胞治疗项目之外，还存在一些以医疗美容或者身体保健为名而执行干细胞治疗的机构和人员。这些现象的存在严重干扰了干细胞治疗安全、有效、规范和有序的开展，导致一些干细胞治疗行为和机构及从业人员，脱离了监管部门的视线，不仅无法保证干细胞治疗符合相关的安全和治疗规范，而且也无法对治疗过程中发生不良反应进行监测、统计和预警。

在一些进行干细胞治疗的机构中，部分从业人员甚至连基本的健康证也没有。为了解决这一问题，应该尽快对从事干细胞治疗的机构进行逐一核查，对符合条件的机构进行备案，纳入规范化管理的体系中，严格管理；对于不符合条件的机构，要严禁开展干细胞治疗。

对于现有从事人体干细胞治疗研究与应用的人员，应该加强医学资质审核和医学培训，全面保障干细胞治疗安全、有效地开展。

从2015年到2018年，我国已经在干细胞领域投入了超过20亿元的中央财政经费。干细胞治疗不仅是我国科技发展支持的领域，也是现代生物医学研究与应用中进展最快的领域之一，是我国科技核心创新生产力的重要组成部分。截至2018年10月，我国在干细胞研究领域的专利数量就已超过1500件。

因此，治疗糖尿病未果而发生恶性肿瘤这一事件，再次为我国的干细胞治疗安全性管理敲响了警钟，也为推动我国干细胞治疗的规范化监管、促进其加速干细胞治疗及其研究的进展带来了新的机遇。

全文转发后，免得断章取义。之后再谈感受：

1.之前所报道的北大邓宏魁教授团队成功实现了使用化学小分子将人成体细胞诱导为多潜能干细胞(人CiPS细胞)、邓宏魁团队与合作者在干细胞治疗糖尿病研究中取得重要进展。当时，新协和懵懂公司的一片欢呼，认为干细胞概念热了，协和会涨。老协和了解公司的反而害怕了，邓教授运用化学小分子，将自体细胞转化成人多潜能干细胞，那么还需要存储脐带血与干细胞吗？对协和是潜在大利空呀！

2.从近期最新的中国科学报刊头来看，人工编辑转化形成的cips在诊疗过程中，相对提取且自存的干细胞（包括造血干细胞，间充质干细胞、牙、脂肪等），在治疗过程，存在更大的不确定风险。在自体干细胞尚未完成任何一款治疗确认的情况下，转化形成cips，的确属于超前科研。

3.为何协和自龚总入主后，始终保持低调？因为无论干细胞还是免疫细胞，在针对适应传统化药难已治疗的疾病方面，虽然目前可以有效缓解或治疗过去难已处理的，但在治疗过程中，不可能实现化药的统一的同质化疗效。尤其是目前除造血干细胞移植（协和各库每月岀库合计数十份）安全性很高，其他干细胞、免疫细胞治疗过程中，由于患者自身免疫应激性、细胞分离制备安全性、担当治疗机构的能力等，可能存在不同疗效，有些患者可能得到惊人的治愈，也可能疗效不明显，甚至会发生应激反应，而且由于治疗机构缺乏应急处置的抗体中和等备案，或者是患者欠缺及时检测跟踪，导致反而患上免疫疾病，包括肿瘤。因此，协和自龚入主后，改变了老李时代各道急推的方式，力主从正规备案、临床去磨，因为对于干细胞、免疫细胞新的第4代疗法改革，在初始阶段，哪怕成功了1万例，只要有1例岀了问题，行业都会承受极大的压力。2015年的魏则西事件让干细胞临床全部中止，2020年上海某医院的免疫细胞治疗又上热门…

4.协和成立海外子公司，而且非常神秘，包括国内有些药研开发子公司，包括英威福赛、中源昱达、中源药业等国内子公司，都非常低调，从不提及，而三友利和泽只是由于媒体常报道和股友常问才不得己回复，其实这些公司均在开发中，尤其是海外子公司干细胞、免疫细胞CRISPR方面，其实掌握与研究的开展，远远走在国内同业的之前，然而由于这方面认知度与容错率，目前在各方药物呈处科研阶段，实在不适合大肆宣传，因为这些药物远不是药明康德、恒瑞医药所开发的pd-l，紫杉醇什么的…

5.虽然行道至远，但对目前协和的主营产业，只要政策允许且支持发展，不再像魏则西事件后，对协和都是政策利好，目前协和主要靠蛋白、抗体与基因检测，这些主要提供给科研机构与各大医疗医院中心，只要政策支持干细胞、免疫细胞研发，不管哪家药企和精准中心，那么在临床试验和临床应急治疗过程中，协和的3万多类蛋白1万多种抗体，必然会是治疗辅助与应急辅助，此外，协和的基因检测，也是随时监测追踪疗效的重要举措。因此，常谈，协和所处行业，靠政策＞自身努力。

5.此篇王月丹教授的文章，对存储来讲，非旦利空，而属利好。毕竟是脐带血与自体免疫细胞存储，未来若是用在自己或是同血源亲属身上，对异体采集或是自体其他细胞化学转化成多能干细胞，在治疗过程中应激反应会小很多，况且在脐带血或身体状况良好时存储干细胞、免疫细胞，毕竟比患病时再提取时，前者细胞品质要高得多。

最后，周一猴痘吧！上周末预埋伏的之江和圣湘，希望可以…